In memoria del
Prof. Leopoldo Hugo Frota

INTRODUZIONE

Con la denominazione di Disfrenia Tardiva Indotta da Antipsicotici si intendono delle sindromi comportamentali che possono comparire in soggetti in terapia con farmaci antipsicotici (o comunque con sostanze ad azione antagonista sui recettori D2-like della dopamina), sia in corso di trattamento sia al momento della riduzione posologica o della sospensione del farmaco medesimo; tali sindromi, iatrogene, sono riportabili, nel loro movente eziopatogenetico, alla supersensitività recettoriale dopaminergica meso-limbica venutasi a determinare per il blocco protratto dei recettori D2-like della dopamina sulle vie meso-limbiche.

Il termine di Disfrenia Tardiva non è recente, dato che la sua prima comparsa nella letteratura specialistica neuropsichiatrica risale alla fine degli anni ’70 (1); si registrano, in seguito, ulteriori descrizioni di sindromi analoghe, variamente denominate: Psicosi da Supersensitività (2, 3, 4, 5, 6), Psicosi Rebound, Refrattarietà Secondaria Acquisita, ecc.

La proposta di riunire queste diverse sindromi sotto il nome comune di Disfrenia Tardiva Indotta da Antipsicotici è stata formulata dal compianto prof. Leopoldo Hugo Frota, dell’Università Federale di Rio de Janeiro in un articolo pubblicato nel 2003 dalla Rivista Brasiliana di Psichiatria (7), del quale è di imminente pubblicazione una versione italiana sulla rivista elettronica PsychiatryOnLine Italia.

Il prof. Frota ha, successivamente, formulato un set di criteri diagnostici per la Disfrenia Tardiva, inviando il suo lavoro nella mailing listbrasiliana di psichiatria, (psiq-bras); dalla discussione che si è aperta sui criteri diagnostici per la Disfrenia Tardiva ha preso corpo la proposta di elaborare un’intervista strutturata, per implementare il lavoro di ricerca, al fine di raccogliere maggiori dati di natura epidemiologica su questa sindrome iatrogena tardiva (8).

SCOPO DEL LAVORO

Scopo del presente lavoro è quello di descrivere alcuni casi clinici per i quali è molto forte il sospetto che la sintomatologia osservata sia riportabile ad uno stato di supersensitività recettoriale dopaminergica meso-limbica, e che quindi si tratti di pazienti che hanno sviluppato una Disfrenia Tardiva Indotta da Antipsicotici; i casi vengono seguiti nella loro evoluzione, in seguito alle modifiche terapeutiche instaurate.

METODOLOGIA

Vengono descritti alcuni casi clinici, seguiti da una discussione per analizzare i possibili meccanismi patogenetici in gioco.

CASI CLINICI

Caso n° 1

Maschio, celibe, 60 anni, ha conseguito la licenza media di primo grado, non ha svolto il servizio militare di leva, è portatore di un disturbo psicotico pregresso non ben specificato. Vengo contattato da un amico di famiglia per una visita domiciliare, motivata dal notevole stato di agitazione che il paziente presenterebbe.

Mi reco a domicilio dove ho prima un colloquio con i congiunti i quali mi informano del fatto che il paziente presenta da tempo uno stato di agitazione che, a loro dire, gli è provocato dall’assunzione di psicofarmaci. Per questo motivo non sta assumendo psicofarmaci, se si esclude il lorazepam, che non riesce comunque a controllare l’attuale stato di agitazione.

Il successivo colloquio con il paziente si svolge nel salotto di casa, e nel corso dello stesso ho modo di osservare il suo comportamento, caratterizzato da uno stato di notevole irrequietezza psicomotoria. Il paziente non riesce a star fermo un attimo, seduto sulla poltrona compie movimenti continui, si alza e si risiede spesso, si allunga a toccare oggetti presenti sul tavolinetto vicino, sollevandoli e poi riponendoli con un certo impeto, alquanto preoccupante trattandosi di oggetti in vetro o in ceramica artistica. Dopo un po’ si alza per recarsi ad un altro tavolinetto dove sono appoggiati altri soprammobili e un portaritratti, che subiscono la stessa sorte dei precedenti; è un puro miracolo, per come li maneggia, che nessun oggetto si sia ancora rotto. Si associano, inoltre, numerosi comportamenti di tipo ticcoso, quali toccarsi ripetutamente, in maniera francamente ossessiva, varie parti del corpo, oppure tirare in alto e poi riabbassare, ripetutamente, le maniche della camicia.

Risponde alle domande abbastanza coerentemente, fornisce le sue generalità correttamente, è ben orientato nel tempo e nello spazio, ricorda la sua età, la sua data di nascita, conosce la data odierna, è in grado di fornire notizie sulla sua città di residenza. La somministrazione del MMSE dà il punteggio di 24.

Alquanto impreciso circa la sua "storia" psichiatrica, riferisce di vari ricoveri in strutture psichiatriche, ricorda che in passato era convinto di essere il diavolo, ricorda i nomi dei farmaci assunti in precedenza e i medici che lo hanno avuto in cura. Alla mia richiesta sulla motivazione del suo comportamento risponde, genericamente, che si sente "nervoso", anzi di sentirsi "eccitato".

Neurologicamente non vi sono dati significativi; i familiari mi mostrano una recente TAC cranio smc che evidenzia una modesta atrofia corticale ed un esito ischemico in regione temporo-parietale DX; dati, credo, del tutto irrilevanti in relazione al quadro clinico psichiatrico attuale. Con l’aiuto dei familiari ricostruisco un’anamnesi farmacologica accurata, dalla quale emerge che il paziente sarebbe intollerante a numerosi neurolettici (clorpromazina, tioridazina, aloperidolo, clotiapina), ma anche ad alcuni antipsicotici di seconda generazione (risperidone, quetiapina e olanzapina, l’ultimo assunto prima di consultarmi e sospeso perché aveva provocato uno stato di grave agitazione) e stabilizzatori dell’umore (carbamazepina, oxcarbazepina).

Trovo il caso di difficile inquadramento diagnostico: non vi sono disturbi psicotici attuali ma piuttosto pregressi; la presenza dei numerosi tic potrebbe far pensare ad un quadro simil-Tourette, ma con questa diagnosi non concordano altri elementi. Per taluni aspetti il suo comportamento, a tratti esplosivo, farebbe pensare addirittura ad una sindrome da deficit dell’attenzione con iperattività. Il dato dei pregressi trattamenti con antipsicotici potrebbe far pensare ad una sindrome motoria tardiva, l’acatisia in questo caso, oltre ad una distonia per alcuni atteggiamenti, appunto, distonici del suo corpo; ma più che una acatisia il paziente presenta un’autentica irrequietezza motoria che diviene franca agitazione in alcuni momenti della giornata. Il sonno è disturbato, dorme poche ore, poi si alza, si reca in bagno dove riprende i suoi rituali di spostamento di tutti gli oggetti a portata di mano, fa scorrere ripetutamente l’acqua dello scarico sanitario, apre e richiude fragorosamente la porta, ecc. Oppure rimane nella sua stanza, accende e spegne la luce ripetutamente per lungo tempo, apre e chiude la porta con le stesse rumorose modalità, o tira verso di sé una sedia spingendola poi con forza contro il muro, e questo per ore.

Decido di prescrivere l’ac. valproico, stabilizzatore non assunto in precedenza, alla posologia di 1.000 mg/die, con l’auspicio che possa tollerarlo, e di iniziare con la clozapina, sia per l’azione sedativa ed antipsicotica sia per incidere sugli ipotizzati aspetti tardivi (acatisia e distonia); proseguo il lorazepam ed aggiungo come ipnoinducente il triazolam.

La clozapina, iniziata secondo la titolazione consueta, gli provoca agitazione già alla seconda somministrazione; decido quindi di proseguire solo con l’ac. valproico. Nel corso dei successivi controlli, per incidere sugli aspetti ossessivi, provo a prescrivere il citalopram, ma devo subito sospenderlo per la comparsa di nuova agitazione psicomotoria.

Durante le visite successive, sempre a domicilio, ho modo di rendermi ulteriormente conto della drammaticità della situazione descrittami dai familiari, osservando le porte scardinate, fatte riparare e nuovamente scardinate, o il solco provocato, in una parete della sua stanza da letto, dalla sedia che il paziente sbatte ossessivamente contro il muro.

Alcune volte il paziente rifiuta di uscire dalla sua stanza, per cui vado io da lui e lo osservo ad infilare e sfilarsi le scarpe a lungo, o indossare e poi togliersi i vestiti, e anche questo a lungo.

Dopo alcuni mesi di trattamento, l’ac. valproico sembra avere lievemente ridotto l’agitazione; data la fase di stallo nella terapia, i familiari esprimono il desiderio di consultare un altro specialista. La loro scelta cade su un noto neurologo romano, e mi chiedono di accompagnare il paziente per questo consulto.

Il collega esclude che possano esserci problemi di ordine neurologico e si orienta verso una sindrome tardiva da neurolettici; al termine del consulto prescrive al paziente la tetrabenazina, consiglia di proseguire l’ac. valproico e di associare l’aloperidolo a basse dosi per controllare l’agitazione. Il paziente presenta un netto miglioramento soprattutto nella postura e si mostra più collaborativo, tanto che al controllo successivo, dopo circa 6 mesi, sospende tetrabenazina e aloperidolo, prosegue l’ac. valproico e comincia ad assumere la paroxetina. Ho dei timori che questo SSRI possa provocare nuovamente agitazione, memore dell’esperienza negativa con il citalopram, ma ciò non accade; i miglioramenti, se pur lievi, si osservano, tanto che la famiglia decide, d’intesa con lo specialista romano, per un ricovero in un centro di riabilitazione nel nord-Italia. Va aggiunto che un precedente tentativo di riabilitazione in un centro specialistico limitrofo era fallito e il paziente era stato dimesso dopo pochi giorni a causa del suo stato di agitazione.

Il paziente viene quindi ricoverato, e tutto procede bene per i primi giorni, fino a quando il primario del reparto decide di trattarlo con quetiapina. Il paziente presenta subito uno stato di agitazione incontrollabile, tanto che i sanitari si vedono costretti a ricorrere ad alte dosi di benzodiazepine per sedarlo, cosa che gli causa un’intensa sedazione e un collasso cardio-circolatorio; in seguito ad una caduta riporta un trauma cranico e viene trasferito in un altro reparto.

Al rientro a domicilio è praticamente nelle medesime condizioni del mio primo contatto; riprendo quindi l’ac. valproico e l’aloperidolo, che lo sedano leggermente.

Fa un nuovo controllo a Roma e gli viene prescritto l’aripiprazolo, alla posologia di 5 mg/die, da incrementare gradualmente sino a 15 mg/die. Fra mille timori di nuove reazioni abnormi, inizia ad assumere il nuovo farmaco; non presenta agitazione ma un graduale miglioramento comportamentale e cognitivo, tanto da rendere possibile la riduzione, sino alla sospensione, dell’ac. valproico.

Dato il miglioramento osservato, la famiglia decide per un nuovo tentativo di riabilitazione presso il medesimo centro del nord-Italia.

Caso n° 2

Femmina, 28 anni, diagnosi di Disturbo Bipolare. In trattamento ambulatoriale presso il CSM di Lecce dal 1999; per via di una redistribuzione territoriale dei pazienti, viene affidata al sottoscritto verso la fine del 2004.

La terapia assunta comprende uno stabilizzatore dell’umore (litio carbonato 1.200 mg/die), un antipsicotico (olanzapina 5 mg/die) e un antidepressivo (sertralina 50 mg/die); nonostante la corretta assunzione della terapia (la compliance è molto buona) la paziente continua a presentare episodi depressivi di breve durata ma drammatici, che si inscrivono su di uno stato permanentemente ipomaniacale-irritabile.

Come primo intervento sospendo l’antidepressivo e successivamente anche l’antipsicotico, inserendo in terapia un altro stabilizzatore, l’ac. valproico alla posologia di 600 mg/die. Un controllo ematochimico mostra una litiemia di 1,00 mEq/lt, che mi porta a ridurre il litio a 900 mg/die ed aumentare l’ac. Valproico a 1.000 mg/die.

La paziente continua ad essere fortemente disforica e a questo punto decido di tentare nuovamente con un antipsicotico, utilizzando la quetiapina alla posologia di 400 mg/die. Un nuovo controllo ematochimico mostra bassi valori della litiemia, il che mi porta ad incrementare la posologia del litio carbonato a 1.200 mg/die e sostituire l’ac. valproico con lamotrigina, sino alla posologia di 200 mg/die, per ottenere un migliore controllo della sindrome. Continua, però, a mostrarsi eretistica, volubile, a tratti francamente eccitata o depressa con crisi di disperazione, idee suicide.

Nei primi mesi del 2006 decido di sostituire la quetiapina con aripiprazolo, alla posologia di 10 mg/die, iniziando lo switch con gradualità; la paziente appare già da subito più tranquilla, adeguata, eutimica per cui decido di sospendere la quetiapina.

Il nuovo schema ottiene abbastanza rapidamente la stabilizzazione dell’umore, la paziente è più ordinata nel comportamento e nell’ideazione, comincia a finalizzare maggiormente le sue attività, mostrandosi più costante nel loro svolgimento, comincia a perdere peso. Lo stato di buon compenso psichico raggiunto mi porta a sospendere l’antipsicotico; assume attualmente litio carbonato 1200 mg/die e lamotrigina 200 mg/die.

Ad un recente controllo della funzione tiroidea sono comparsi valori indicativi di uno stato di ipertiroidismo (mai rilevato in precedenti controlli che ha effettuato regolarmente per via del trattamento con litio carbonato), confermato da una successiva scintigrafia tiroidea e dallo specialista endocrinologo, che ha formulato il sospetto diagnostico di morbo di Basedow. Per l’ipertiroidismo ha iniziato ad assumere Tapazole.

DISCUSSIONE

Caso n° 1

Quando ho iniziato a trattare il primo dei due casi descritti, nel 2001, non ero a conoscenza della possibilità che i farmaci antipsicotici potessero indurre effetti tardivi di tipo comportamentale; ero a conoscenza dei possibili effetti tardivi di tipo motorio (lavorando in ospedale psichiatrico avevo osservato e trattato numerosi casi di discinesia tardiva); la prescrizione di clozapina andava in quella direzione, cercare di trattare la componente acatisica tardiva e la distonia tardiva, che si presentava in maniera più chiara.

Sorprendentemente, però, la clozapina peggiorò il comportamento del paziente, ed analogo peggioramento fu provocato dal citalopram; è noto che gli SSRI possono interferire con la neurotrasmissione dopaminergica, tanto che è dato di osservare casi di iperprolattinemia ed anche, talora, effetti avversi extrapiramidali in pazienti in trattamento con SSRI. Come spiegare, a posteriori, questo peggioramento, se non con uno stato di supersensitività dei recettori dopaminergici meso-limbici, già presente e precipitato dalla somministrazione dei due farmaci, la clozapina e il citalopram?

Il successivo ciclo con tetrabenazina ha, verosimilmente, attenuato o fatto scomparire la supersensitività, tanto che il paziente ha potuto tollerare la paroxetina; il successivo contatto con la quetiapina ha riprodotto lo stato di supersensitività recettoriale dopaminergica meso-limbica, dato che può spiegare, in maniera ragionevolmente logica, la violenta agitazione presentata dal paziente.

L’introduzione, infine, dell’aripiprazolo, farmaco agonista dopaminergico parziale, ha sortito un buon effetto terapeutico perché, molto verosimilmente, l’azione agonista parziale, ripristinando la trasmissione dopaminergica bloccata (7), da un lato ha corretto la supersensitività recettoriale dopaminergica residua, dall’altro ha impedito lo svilupparsi di ulteriore supersensitività.

Caso n° 2

Nel secondo caso clinico riportato, sulla scorta delle maggiori conoscenze circa la possibilità che gli antipsicotici possano indurre disfrenia tardiva, soprattutto in pazienti bipolari, ho ipotizzato che il persistere della sintomatologia disforica, con la mancata stabilizzazione del quadro nonostante l’assunzione di ben due equilibratori dell’umore a dosaggi terapeutici, potesse essere determinata da fenomeni di supersensitività recettoriale dopaminergica meso-limbica; ho per questo, puntato rapidamente alla sospensione degli antipsicotici, all’inserimento dell’aripiprazolo, per sfruttarne l’azione agonista parziale, fino ad ottenere la stabilizzazione del quadro, per poi sospendere anche l’aripiprazolo e proseguire il trattamento con i soli stabilizzatori dell’umore.

L’insorgenza dell’ipertiroidismo rende le cose più complicate, dato che sia l’iperfunzione tiroidea sia la terapia necessaria potrebbero squilibrare il quadro clinico, ma per ora non si sono resi necessari aggiustamenti farmacologici.

CONCLUSIONE

Il sospetto di una Disfrenia Tardiva Indotta da Antipsicotici dovrebbe sempre entrare nella diagnostica differenziale di casi in cui, pur con un trattamento antipsicotico correttamente impostato ed in presenza di una buona compliance, non si osservano miglioramenti, ma anzi, a volte, paradossalmente, dei peggioramenti comportamentali, o dei franchi scompensi psicotici.

In questi casi, solitamente, anche seguendo le linee guida internazionali, si è portati ad incrementare la posologia dell’antipsicotico, o ad addizionare un ulteriore farmaco antipsicotico.

Il modesto suggerimento clinico, che emerge dal lavoro pionieristico di Frota (7, 8, 9), è quello di riconsiderare il caso prendendo in esame la possibilità di trovarsi di fronte ad una suspersensitività recettoriale dopaminergica meso-limbica, e quindi di mutare strategia terapeutica.

Con i neurolettici avevamo a disposizione un facile criterio per stabilire il raggiungimento della saturazione recettoriale: l’insorgenza degli EPS. Con gli antipsicotici di seconda generazione, se si esclude il risperidone, questo criterio clinico viene a mancare e, perlomeno teoricamente, date la preferenziale attività degli antipsicotici di seconda generazione sulla via meso-limbica e la relativa scarsità di dopamina sulla stessa, rispetto a quella nigro-striatale (7), può verificarsi, inaspettatamente, la saturazione dei recettori dopaminergici meso-limbici in assenza di EPS e l’innesco di fenomeni di supersensitività recettoriale che possono dar luogo a sindromi comportamentali che simulano un peggioramento della sindrome psicotica originaria.

Anche il dato della più elevata occupazione dei recettori dopaminergici meso-limbici rispetto a quello neo-striatali, da parte degli antipsicotici di seconda generazione, rispetto ai neurolettici, documentato da studi di neuroimaging, in particolare con la tecnica della PET (10), dà ragione della propensione degli antipsicotici di seconda generazione ad indurre sindromi tardive comportamentali piuttosto che motorie.

Ancora poco si sa su queste sindromi ma appare particolarmente preoccupante una loro eventuale irreversibilità, in analogia con le sindromi tardive motorie da neurolettici, sovente irreversibili, cosa che renderebbe la patologia potenzialmente refrattaria a qualsiasi ulteriore trattamento.

È auspicabile, pertanto, che questi stati siano maggiormente studiati, in maniera sistematica, sì da giungere a formulare linee guida condivise sul corretto uso dei farmaci antipsicotici di seconda generazione, in grado di proteggere i pazienti da effetti avversi tardivi comportamentali, potenzialmente irreversibili.

RIASSUNTO

Il presente lavoro si propone di esporre alcuni casi clinici psichiatrici, particolarmente complessi e con abnorme risposta alla terapia farmacologica, per i quali è stato posto il sospetto diagnostico di una sindrome iatrogena tardiva denominata Disfrenia Tardiva Indotta da Antipsicotici, secondo le indicazioni di Frota.

Attraverso l’esposizione dei casi clinici l’A propone che si dia maggiore impulso allo studio di questa sindrome iatrogena tardiva che può rivelarsi refrattaria a qualsiasi provvedimento terapeutico e, come tale, irreversibile, analogamente alle altre sindromi iatrogene tardive da antipsicotici (discinesia, acatisia, distonia).

SUMMARY

This work aims to describe some very complex psychiatric clinical cases which are characterized by abnormal response to pharmacological therapy; in these cases it was pointed out the diagnostic suspicion regarding Tardive Dysphrenia by Antipsychotic Drugs, according to Frota’s indication.

Through the exposition of those clinical cases the A proposes giving more consideration to research about this iatrogenic tardive syndrome which can reveal itself being refractary to any therapeutic treatement and so irreversible, similarly to other iatrogenic tardive syndromes caused by antipsychotic drugs (dyskinesia, akathisia, dystonia).

RESUMO

O presente trabalho se propõe de descrever alguns casos clínicos psiquiátricos, muitos complexos e com resposta abnorme ao tratamento farmacológico, para os quais foi colocado o suspeito diagnóstico de uma síndrome iatrogênica tardia denominada Disfrenia Tardia Inducida por Antipsicóticos, conforme as indicaçoes de Frota.

Mediante a resenha dos casos clínicos o A propõe que se dê maior impulso ao estudo desta síndrome iatrogênica tardia que pode revelar-se refractária a qualquer medida terapéutica e, isto é, irreversivel, com analogia as outras síndromes iatrogênicas tardias por antipsicóticos (discinesia, acatisia, distonia).