Debutta sul grande schermo nel 1955 partecipando in ruoli secondari a numerose pellicole, mentre il primo ruolo da protagonista assoluto arriverà nel 1959 sul set della serie televisiva Gli uomini della prateria; la vera popolarità tuttavia nascerà anni dopo in Italia, quando Sergio Leone lo scelse come protagonista della trilogia del dollaro con le pellicole Per un pugno di dollari (1964), Per qualche dollaro in più (1965) e Il buono, il brutto, il cattivo (1966), capostipite del genere spaghetti-western di cui Eastwood divenne l'interprete principale, col ruolo del freddo Uomo senza nome.

Al ritorno in patria, ha proseguito la carriera nel genere western con film come Impiccalo più in alto, Lo straniero senza nome, Il texano dagli occhi di ghiaccio, Il cavaliere pallido, mentre la definitiva consacrazione giungerà nel 1971 col poliziesco Ispettore Callaghan: il caso Scorpio è tuo!, primo capitolo della saga dedicata a Harry Callaghan, proseguita con altri quattro capitoli nel 1973, 1976, 1983, 1988; con questo film Eastwood si consacrò all'ambiente hollywoodiano col personaggio dell'antieroe duro, burbero scontroso, costantemente inviso per i suoi metodi spicci ai suoi superiori, che tentano continuamente di declassarlo o licenziarlo, che riprenderà con molte similitudini anche in pellicole successive come L'uomo nel mirino, Gunny e Nel centro del mirino.

Spesso sottovalutato dalla critica cinematografica, che ne deprimeva le doti recitative, una prima rivalutazione avverrà in seguito con pellicole più impegnate come Fuga da Alcatraz, e in definitiva nel 1992 col celebre Gli spietati, western diverso dai canoni che lo resero famoso negli anni sessanta, e vincitore di 4 Oscar. Parallelamente all'attività attoriale, fa eco quella di regista, iniziata nel 1971 con Brivido nella notte, e proseguita con successo negli anni successivi; a partire dagli anni duemila la carriera di regista ha preso il sopravvento su quella d'attore, con pellicole pluripremiate come Million Dollar Baby, Mystic River, American Sniper e che si è fatta sempre più personale col passare degli anni, in particolare con opere come Gran Torino e Hereafter.

Il suo interesse per il cinema biografico, iniziato già nel 1988 con il film Bird, dove raccontava la vita del famoso sassofonista Jazz Charlie "Bird" Parker, è ripreso dal 2011 con i film J. Edgar, incentrato sulla figura dell'ex capo dell'FBI John Edgar Hoover, Jersey Boys, basato sulla vera storia del gruppo blues The Four Seasons, American Sniper, incentrato sull'autobiografia del militare Chris Kyle, Sully, basato sull'autobiografia del pilota Chesley Sullenberger, e Richard Jewell, incentrato sulla vera storia dell'omonima guardia di sicurezza.