RESPONSABILE SCIENTIFICO

Cesario Bellantuono

Professore di Psichiatria, Responsabile Unità di Psicofarmacologia Clinica, Sezione di Psichiatria e Psicologia Clinica, Dipartimento di Medicina e Sanità Pubblica, Università degli Studi di Verona

CHAIRMAN

Luigi Ferrannini

Direttore del Dipartimento di Salute Mentale dell’ASL 3 Genovese, Primario SPDC Ospedale Galliera di Genova

DOCENTI DEL CORSO

Giorgio Bentivoglio

Professore Associato in Ginecologia ed Ostetricia presso la facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università degli Studi di Genova

Maurizio Marcenaro

Professore Associato di Psichiatria presso la facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università degli Studi di Genova, Direttore dell’U.O. di Psicoterapia dell’Azienda Ospedaliera Universitaria di S. Martino di Genova

Andrea Stimamiglio

Medico di Medicina Generale, Presidente della Scuola Genovese di Formazione e Prevenzione di Medicina Generale

Pier Luigi Venturini

Professore Ordinario di Ginecologia presso la Facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università degli Studi di Genova, Direttore del Dipartimento di Ginecologia e Ostetricia dell’Università degli Studi di Genova, Direttore dell’U.O. di Ginecologia e Ostetricia dell’Istituto Giannina Gaslini di Genova.

Introduzione al corso

Qualunque trattamento che preveda l’uso di farmaci durante la gravidanza é un approccio che merita estrema cautela ed é una valutazione complessa.Se infatti, é doveroso considerare i possibili rischi per il feto ed il neonato dovuti all’esposizione di farmaci, bisogna anche tenere conto dei possibili rischi conseguenti (sia per la madre che per il feto) al non trattamento di una grave malattia psichiatrica, come la depressione maggiore, insorta o riacutiizzatasi durante la gravidanza o nel puerperio(depressione post/partum).

L’analisi di entrambi gli aspetti risulta, pertanto,fondamentale nella fase di programmazione di qualsiasi intervento terapeutico di natura farmacologica.

L’esposizione fetale ai diversi psicofarmaci è associata a tre tipi di rischio:la teratoenesi, la tossicità neonatale e le conseguenze dell’esposizione a lungo termine.

Il rischio di teratogenesi è legato all’esposizione del feto, durante i primi trè mesi di gestazione , a farmaci o sostanze (ambientali e/o alimentari) che possono alterare l’embriogenesi.

La possibilità che un farmaco abbia effetti teratogeni rappresenta, senza dubbio un timore giustificato, anche se nonostante la rilevanza del problema, esistono ancora oggi numerose incertezze e dati contraddittori nel quantificare il rischio teratogeno di molti farmaci presenti sul mercato, inclusi gli psicofarmaci. Bisogna inoltre considerare che indipendentemente da specifici agenti teratogeni,il rischio di gravi malformazioni nella popolazione generale varia dal 2% al 4%.

Per tossicità neonatale s’intende l’insieme di possibili effetti clinici determinato dall’esposizione fetale ad un farmaco negli mesi di gravidanza o prima del parto.

I disturbi clinici che i lneonato potrà presentare saranno,pertanto,strettamente correlati alle caratteristiche farmacologiche del composto ed alla dose somministrata alla madre durante l’ultima fase della gestazione.

Le conseguenze a lungo termine, infine, quelle modificazioni di carattere psichico e/o comportamentale che possono manifestarsi ,a distanza di diversi anni, come diretta conseguenza dell’esposizione del feto ad un determinato psicofarmaco. Ovviamente,questo tipo di rischio è quello più difficile da quantificare, poichè le alterazioni psichiche comportamentali che si manifestano nella prima infanzia o nell’adolescenza possono essere determinate da molteplici fattori intervenuti successivamente all’esposizione farmacologica.

Scopo di questo Corso d’aggiornamento è stato quello di passare in rassegna una revisione della letteratura internazionale,sia gli eventuali rischi del non trattamento sia quelli legati alla somministrazione degli psicofarmaci durante le diverse fasi della gravidanza e del puerperio.

Si è voluto inoltre fornire ai medici le più recenti indicazioni provenienti dalle linee-guida sulle modalità di gestione della depressione in gravidanza nel puerperio.

Lettura magistrale

Modificazioni biologiche della donna durante la gravidanza,puerperio e durante la vita riproduttiva

Pier Luigi Venturini

La maggior prevalenza dei disturbi dell’umore nel sesso femminile e gli studi genetici sui gemelli omozigoti indicano la presenza di fattori di ereditarietà per la depressione maggiore. La vulnerabilità delle donne alla depressione è certa, ma i cambiamenti ormonali che accompagnano le varie fasi della vita, menarca, gravidanza, climaterio e menopausa non possono da soli giustificare l’insorgenza di gravi disturbi dell’umore come la Depressione Gravidica, Post-partum, la S. Premestruale e la Depressione post-menopausale. La ciclicità della funzione ovarica determina variazioni ormonali che hanno risvolti fisici e comportamentali, inducendo un differente atteggiamento nella 1à e 2à parte del ciclo.. Si postula che anche nella fase post-gravidica,dopo l’espulsione della placenta,si abbia un calo degli estrogeni per il quale la donna necessiti di un periodo di ricerca di un nuovo equilibrio ormonale. Anche lo stress cronico ed i corticosteroidi sembrano avere un ruolo importante nella modulazione della secrezione pulsatile del GNRH. I CTS hanno una azione inibitoria sul SN. Gli alti livelli di Allopregnonolone e tetraidrossicortisone che proteggono la donne in gravidanza sono drasticamente diminuiti 3 gg dopo il parto in donne con disturbi dell’umore. Anche la S. dell’ovaio policistico caratterizzata da irsutismo, acne, alopecia, insulino-resistenza ed obesità, è correlata a disregolazione serotoninergica ed associata a depressione. L’alternarsi di alti e bassi livelli di neurotrasmettitori estro-progestinici sarebbe quindi in grado di modulare l’attività sia dei recettori Gaba A sia dei recettori serotoninergici, analogamente a quanto avviene in corso di stress cronico. L’uso della pillola anticoncezionale non va diretta alle cause (che non conosciamo) di queste forme di depressione,ma talvolta può essere di ausilio terapeutico. Fluoxetina ed Alprazolam sono di 1à scelta nel trattamento della S. Premestruale. Una terapia farmacologia della depressione in gravidanza può rendersi necessaria anche alla luce degli effetti di quest’ultima sul feto; aumento della frequenza cardiaca, effetto inibitorio sullo sviluppo del SN, aumentato rischio di ritardata crescita intrauterina. Pur non essendo una grave emergenza medica ,questi disturbi condizionano gravemente la qualità della vita della donna. Anche l’allattamento non va sconsigliato,eccetto rari casi. Spesso viene vissuto positivamente e porta a miglioramenti del quadro clinico. In questo delicato momento si possono somministrare gli SSRI senza correre rischi. Qualora il bambino manifesti effetti collaterali si sospende la terapia. Sarebbe un errore negare l’allattamento sia per il bene del bambino sia per il ruolo profilattico che esso ha verso le ricadute della depressione.

Lettura magistrale

Rischi-benefici del trattamento della depressione in gravidanza e nel puerperio

Cesario Bellantuono

Dati Epidemiologici

Secondo una ricerca dell’O.M.S. la prevalenza dei Disturbi Depressivi nella medicina generale in 15 paesi è del 10.5%. Circa il 70% in comorbidità con Disturbi d’Ansia causando disabilità lavorativa e sociale più elevata rispetto a ipertensione, diabete, artrite, lombalgia (Psychiatric Illness in Primary Care. Ustun & Sartorius, 1995) Nel 2004 i Disturbi Depressivi hanno rappresentato la 4° causa più frequente di malattia nella nostra società. Nel 2014 potrebbero essere la 2° causa più frequente di malattia dopo le malattie cardiovascolari.(World Health Organization 2004).La prevalenza life time dei Disturbi Depressivi in 21425 persone di 6 Paesi Europei, I-S-F-NL-D-B ,negli anni 2001-2003 è del 14% con Frequenza doppia delle donne vs. Uomini.(Acta psichiatr Scand 2004: 109 (Suppl. 420):21-27).

Secondo i dati delle diverse casistiche il 10%-40% delle donne in corso di gravidanza soffre di Disturbi Depressivi e solo 1 su 4riceveun trattamento (Bellantuono e Imperadore 2005).

In unostudio di 9028 donne si evidenziato che la depressione intrapartum (14% alla 32° sett. di gravidanza) è più comune della postpartum ( 9.1% alla 8à sett. dopo il parto).(European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 116 (2004) 125-130).

Rischi associati al non trattamento della depressione in corso di gravidanza

• Scarsa adesione ai controlli ginecologici
• Abuso di sostanze e/o alcolici
• Alterazioni nello stile di vita>fumo,dieta,etc.
• Comportamenti autolesivi>15% dellegravide.
• Depressionepostpartum>60% dei casi
• Complicazioni ostetriche:aborti spontanei,travagli precoci,parti prematuri,feti nati morti
• Alterazioni dello sviluppo fetale e neonatale:alterazioni nella fisiologia fetale, basso peso alla nascita ridotta crf cranica,ritardo nella crescita neonatale,alterazioni comportamentali a lungo termine.

Il non trattamento può seriamente compromettere:1) il decorso della gravidanza,del parto e del puerperio. 2)lo sviluppo intrauterino del feto. 3)lo sviluppo del neonato a breve e a lungo termine.(Bonari et.al.2004)

Rischi trattamento con psicofarmaci

• Aborti spontanei
• Teratogenesi (dalla 2° sett.al 3°mese)
• Tossicità neonatale
• Conseguenze neuoropsicologiche e comportamentali a lungo termine

Il tasso di malformazioni congenite nella popolazione generale è del 2-4%. Nello studio del rischio teratogenico degli psicofarmaci sono emerse molte difficoltà nella metodologiadi ricerca e limiti dei Sistemidi Classificazione( FDA (USA)- ADEC (Australia) – FASS (Svezia) ). Solo 61 su 236 farmaci (26%) presenti nei 3 sistemi sono stati considerati nella stessa categoria di rischio.L’accordo è quindi di un solo farmaco su 4, quindi diffidate delle classificazioni e usate solo letteratura recente!!

AD TRICICLICI: 400 casi in letteratura,3 studi prospettici,10 studi retrospettivi e nessun incremento del rischio di malformazioni maggiori vs.controlli (Nonacs & Cohen,2003 Psychiatric Clinic of North America) Accertato è invece il rischio di insorgenza di difetti cardiovascolari infantili (OR=1.77,95% CI 1.07-2.91) sopratutto per la clomipramina. (Reproductive Toxicology 17 (2003) 255-261)

SSRI: in uno studio di 2800 nati esposti ad SSRI nel 1° trimestre di gravidanza non si è osservato alcun aumento del rischio teratogenico vs. gruppi di controllo senza esposizione al farmaco (2000 Fluoxetina, 350 Citalopram, 200 Paroxetina, 200 Sertralina, 50 Fluvoxamina (The Journal of Clinical Psychiatry Vol.63 2002 suppl .7).Analogo risultato in un altro studio,Californiano (Am J Obstet Gynecol 2003; 188: 812-5).

Anomalie "maggiori" da esposizione ad SSRI in 128 neonati:1.4%. Basso peso alla nascita e parti prematuri:2.9% e 6.5% delle esposte, 7.6% e 11.6% nella pop.generale. Basso peso alla nascita con FLX ad alte dosi. (Hendrick et al. 2003).Rischio di teratogenesi per SSRI eVelafaxina = pop.generale. Tasso di aborti spontanei in 270 pz. esposte ad SRRI = donne non esposte.(Drug Safety 2005:28(2):137-152).

Tasso di malformazioni maggiori in 7 studi su 1774 esposti:1.01% (Thomas Reinarson PhD Canada)

BENZODIAZEPINE:Poche informazioni. Review:1966-2000. Su 118 articoli,le BDZ riportate sono DZ, CLN, CDZ, LRZ, ALP.I dati sull’esposizione del 1°trimestre sono contrastanti,pertanto come regola generale l’uso di qualunque BDZ nei primi 3 mesi di gravidanza dovrebbe essere evitato. Il Diazepam appare essere il più studiato.(Psichiatric Service,53,39-49,2002).

ANTIPSICOTICI:in uno studio con Clozapina(176)ed Olanzapina(96)il rischio teratogeno è = non esposti.La casistica è molto breve ed anche per altri nuovi AP i dati sono scarsi o mancanti;non usateli.(Annals of Pharmacotherapy 2004).

STABILIZZATORI DELL’UMORE:

• Litio Carbonato: genera un tasso di malformazioni del 4-12%(Cohen et al.JAMA 1994).Il 72% delle malformazioni sono cardiache e fra queste la S.diEbstein (33%),ha un rischio assoluto = 0.05%-0.1%, 20-40 volte superiore alla pop. generale. Come comportarsi nel caso di una pz. Bipolare stabilizzata che desideri avere un figlio? Va ridotto del 25% a sett.in previsione della fecondazione o almeno ridotto in gravidanza e sospeso alcuni giorni prima del parto. Nel neonato il Litio raggiunge concentrazioni plasmatiche superiori a quelle della madre.
• Carbamazepina: Il tasso di malformazioni maggiori è 5.3-6.7%. Nelle donne Epilettiche non trattate 2.7%. Controlli :2.3%. Il rischio maggiore è nelle esposte a politerapie: CBZ+VPA+FNB=18.3%. Usate le Monoterapie!! (Reproductive Toxicology 16 (2002) 9-17)

Fetal carbamazepin syndrome: difetti del tubo neurale, spina bifida, difetti cranio-facciali, anomalie cardiache e del tratto urinario. L’incidenza di spina bifida da CBZ è 0.5-1%, circa 15 volte superiore alla pop. generale (0.03%). Si raccomanda lo screening con ultrasuoni ad alta risoluzione ed ecocardiografia in pz. esposte a CBZ. (Bellantuono e Imperadore 2005).

• Sodio Valproato: Il tasso di malformazioni maggiori è 11%. Fetal Valproate syndrome: difetti del tubo neurale, spina bifida, difetti cranio-facciali, anomalie scheletriche e cardiache . L’incidenza di spina bifida è 1-2%, circa 15 volte superiore alla pop. generale(0.03%).Il rischio è minore con dosi <1000 mg/die e livelli<70 mcgr/ml (dose-dipendente) A.Folico (3-5mg/die)fino al 3°trimestre.Vit.K nell’ultimo mese per l’alto rischio di coagulopatie nel neonato! (The Journal of Clinical Psychiatry 2002 suppl .4).

La frequenza di malformazioni maggiori in 223 esposti ad 1 AC vs. 503 epilettiche non esposte: 20.6% vs.8.5%. OR=2.8 IC= 1.1-9.7. La frequenza maggiore nei 93 neonati esposti a 2-3 AC vs.controlli:28% OR=4.2 IC=1.1-5.1. L’epilessia non rappresenta un fattore di rischio per le anomalie congenite. (The New England Journal of Medicine, 2001, Lewis B.Holmes et al.). Il rischio in monoterapia dal 1992-2004: 2.9% ovvero 12 casi su 414 esposti (Epilepsia,45(11):1468, 2004) In uno studio sulle alterazioni a lungo termine di 249 bambini, tra i 6-16 aa, nati da madri epilettiche, 169 esposi ad VPA-CBZ-PHN durantela gestazione vs. 80 non esposti risulta che VPA è a maggior rischiodi dismorfismi e alterazioni cognitive vs. altri farmaci e vs.non esposti.( J Neural Neurosurg Psychiatry 2004; 75:1575-1583)

In conclusione

Il rischio di teratogenesi conseguente all’uso di: SSRI (dati + consistenti), Venlafaxina, Lamotrigina, Aloperidolo, Diazepam è analogo a quello della pop. generale.

Rischio aumentato, quindi non sicuri, per Litio, Cabamazepina e Sodio Valproato.

Altri psicofarmaci, i cui dati sono non univoci, preliminari o assenti, non hanno un rischio ancora valutabile; se ne sconsiglia quindi l’utilizzo.

Tossicità neonatale degli Psicofarmaci

Può esser dovuta sia dalla presenza di effetti collaterali sia da una S. da Sospensione per la quale i Triciclici sono molto più a rischio degli SSRI (eccetto la Fluoxetina) (Arch Pediatr Adolesc Med. 2004;158;312-316). Il neonato espostoa BDZ (anche a breve termine),ma sopratutto i neonati da madri in trattamento prolungato ad alte dosi, manifestano sintomi da brusca sospensione, quali tremore, ipertonia, diarrea e tachipnea, con insorgenza da pochi giorni a 3 sett. e durata fino a diversi mesi.Tra gli effetti collaterali del trattamento ricordiamo i più frequenti: letargia, ipotonia, suzione difficoltosa, cianosi, perodi di apnea, ipotermia e perdita di peso.(Dolovich et al. 1998)

Trattamento della Depressione in gravidanza

La corretta valutazione Rischi / Benefici necessita di una gestione integrata alla quale prendono parte: il Medico di medicina generale, lo Psichiatra, il Ginecologo edil Neonatologo. La psicoterapia cognitiva ed interpersonale costituiscono la scelta di prima istanza, ma qualora risultasse insuff., non realizzabile, o il caso fosse grave ecco Voi alcuni Principi Generali per la gestione del trattamento farmacologico in gravidanza:

• Evitare PSF dicui non sono disponibili dati
• Evitare "prodotti naturali"- Iperico.
• Usaredosi minime efficaci e frazionate.
• Preferire la monoterapia
• Controllare i livelli ematici degli stabilizzatori
• Evitare brusche sospensioni del trattamento

Presentazione e discussione dei casi clinici

Giorgio Bentivoglio

Maurizio Marcenaro

Andrea Stimamiglio

I casi clinici, presentati con l’ausilio di questionari in "diretta" , hanno evidenziato che nonostante le conoscenze di base (acquisite da tutti i partecipanti) l’approccio diagnostico-terapeutico ai problemi multidisciplinari di ogni singolo caso, miglior frutto che ogni singolo specialista abbia saputo offrire, si possa migliorare solo con una valutazione integrata.

Nel corso della discussione è emerso inoltre il problema dell’uso dei farmaci nell’allattamento; Paroxetina, Sertralina e Fluvoxamina sono apparsi essere i più indicati.

Per eventuali dubbi sono stati consigliate la consultazione della "Clinical Evidence"-Ed. Italiana, la "la Letteratura recente" ed un libro, Gli Psicofarmaci in Gravidanza e

nell’Allattamento.Bellantuono, Il pensiero Scientifico Ed.

Report a cura del Dott. Gian Luca Gavotti