Con la crescente disponibilità di terapie psicofarmacologiche di nuova generazione si sono abbattuti limiti terapeutici solo pochi anni fa impensabili: in particolare, i nuovi antipsicotici atipici hanno dimostrato una sensibile superiorità rispetto ai neurolettici "classici" per l’efficacia nei confronti dei cosidetti sintomi "negativi" della schizofrenia; si è cioè potuto ottenere un maggiore successo verso il ritiro psicotico.

Questo traguardo, insieme ad una conservata efficacia nei confronti della sintomatologia produttiva, ha permesso di concretizzare percorsi riabilitativi volti ad una risocializzazione del paziente e non più solamente alla sua "sedazione". E’ pur vero, tuttavia, che l’impatto di tali molecole sull’organismo umano è di non trascurabile entità. Molti pazienti, in particolare quelli affetti da patologie così importanti come la schizofrenia, assumono tali farmaci per molto tempo, spesso anni, per di più in associazione con altre terapie. Non stupisce dunque che un’attenta valutazione degi effetti collaterali, insieme agli indubbi benefici, di tali sostanze abbia assunto una notevole importanza, tale addirittura da essere frequentemente motivo dirimente di scelta terapeutica. Anche da questo punto di vista i nuovi antispicotici atipici hanno raccolto grande favore nell’ambiente psichiatrico, in quanto si caratterizzano per una notevole riduzione degli effetti collaterali che tanto gravano sulla maneggevolezza dei neurolettici: valga ad esempio la limitata incidenza di effetti extra-piramidali.

Recentemente è tuttavia stato sottolineato un possibile collegamento tra l’uso di antipsicotici atippici e l’insorgenza di anomalie del metabolismo glucidico: l’importanza e l’interesse di tale questione sono testimoniati dal recente esponenziale aumento di lavori presenti in letteratura su questo argomento. A titolo esemplificativo valga uno studio pubblicato quest’anno da Citrome L. (Focus on The clinical ramifications of antipsychotic choice for the risk for developing type 2 diabetes mellitus. Int J Neuropsychopharmacol. 2005 Jun;8(2):147-51.) evidenzia che tra i pazienti ricoverati nel’ambito del servizo di salute mentale dello stato di New York, la prevalenza di pazienti che ricevono sia farmaci antipsicotici sia antidiabetici è del 9.5% per gli uomini e del 14.7% per le donne. (Citrome et al., 2004a).Questo dato è sostanzialmene superiore rispetto alla prevalenza di diagnosi di diabete nella popolazione adulta della stato di New York. Sono state proposte molte spiegazioni possibili per giustificare il maggiore rischio di diabete mellito tipo 2 tra i pazienti affetti da schizofrenia rispetto alla popolazione generale, ivi compreso un legame biologico tra queste due patologie(Ryan et al., 2003),e lo stile di vita poco sano condotto da tali pazienti, come l’assunzione di una dieta ricca di grassi, il fumo e la mancanza di esercizio fisico (McCreadie et al., 2003). Negli ultimi 3 anni si posta molta attenzione sulle conseguenze metaboliche dell’utilizzo di farmaci antipsicotici di seconda generazione (Citrome, 2004).

Proprio in conseguenza di queste nuove linee di ricerca clinica, la FDA ha emesso un warning a proposito dell’utilizzo di suddetti farmaci e possibili conseguenze metaboliche per i pazienti: ci pare a questo punto improrogable fare oggi il punto dello stato dell’arte in materia.

Il quesito iniziale che è stato affrontato in più lavori da parte di diversi gruppi scientifici è se la maggiore prevalenza di diabete riscontrata nella popolazione affetta da patologie psichiatriche, in generale, schizofrenia in particolare, possa essere attribuita solamente ai farmaci antispicotici assunti da tali pazienti, o se invece esistessero fattori di rischio genetici comuni alla malattia pschiatrica e al dismetabolismo glucidico.

Nel lontano 1926, senza dubbio prima dell’introduzione dei neurolettici, Kasanin J. pone l’attenzione sull’andamento del metabolismo glucidico nei pazienti psichiatrici. Più recentemente, nel 1996 Mukherjee S Decina P e coll., seguiti da Cassidy F. Ahearn E, Carrol BJ. riportano che la prevalenza di diabete mellito di tipo 2, è maggiore nella popolazione schizofrenica o con disturbo bipolare (17%) rispetto alla popolazione generale (3,3%)

Partendo da queste evidenze, si è successivamente tentato di analizzare le possibili cause di tale associazione morbosa.

Un recente articolo di Ryan et al. – Am J Psichiatry; 2003; 160: 284-289 — ha messo in luce che pazienti drug naïve (mai trattati), al primo episodio schizofrenico, mostrano come cluster di per sè, rispetto ai controlli sani, una ridotta tolleranza al glucosio e livelli più elevati di glucosio ed insulina nel sangue

Inoltre è emerso che i pazienti schizofrenici avevano livelli di cortisolo significativamente superiori rispetto ai controlli sani. Come è noto, livelli di cortisolo elevati favoriscono la ridotta tolleranza al glucosio.

Uno studio di Bergman et Al. rivela come sia stato ormai dimostrato che gli antipsicotici atipici contribuiscano all’aumento ponderale, che può favorire la deposizione di tessuto adiposo: ciò causerebbe resistenza insulinica. La risposta compensatoria, ovvero l’iperinsulinemia, potrebbe prevenire il diabete. Sembrerebbe che l’uso di antipsicotici atipici sia correlato ad una inadeguata compensazione iperinsulinemica. Ma resta da valutare se l’inadeguata compensazione alla resistenza insulinica da parte delle cellule beta del pancreas giochi un ruolo centrale nella patogenesi di diabete in associazione all’assunzione di antipsicotici atipici. [ Bergman RN, Ader M: Atypical antipsychotics and glucose homeostasis – J Clin Psychiatry. 2005 Apr;66(4):504-14.]

Anche Susce MT, Villanueva N, Diaz FJ, de Leon J. hanno messo in evidenza l’importanza dell’obesità nei pazienti affetti da schizofrenia (Obesity and associated complications in patients with severe mental illnesses: a cross-sectional survey. J Clin Psychiatry. 2005 Feb;66(2):167-73)

Ancora, Newcomer JW ha rivisto i dati presenti in letteratura a proposito dell’associazione tra farmaci antipsicotici e obesità, insulino resistenza e diabete, inclusi i meccanismi attraverso i quali tali cambiamenti potrebbero essere compiuti.(Anomalie del metabolismo glucidico associate con l’assunzione di farmaci antipsicotici. J Clin Psychiatry. 2004;65 Suppl 18:36-46.)

Secondo Bergman RN, Ader M. (Atypical antipsychotics and glucose homeostasis. J Clin Psychiatry. 2005 Apr;66(4):504-14) E’ stato dimostrato che gli antipsicotici atipici contribuiscono all’incremento ponderale, il quale potrebbe riflettere un’incremento depositi di grasso corporeo. Tale incremento della massa grassa è causa nota di resistenza insulinica, benchè ancora necessitino ulteriori informazioni in merito. L’effetto di tali farmaci sulla distribuzione del tessuto adiposo è stata ben dimostrata in modelli animali. E’ noto che la normale risposta alla resistenza insulinica è l’ipeinsulinemia, che può prevenire l’insorgenza di diabete. Nei modelli animali esistono evidenze che il compenso iperinsulinemico è inadeguato di fronte alle terapie con antipsicotici atipici. Resta da stabilire se il fallimento di un adeguato compenso da parte delle beta-cellule pancreatichegioche un ruolo cruciale nella patogenesi del diabete associato a tali classi di farmaci.

Recentemente, tuttavia, Mellitus D, Krosnick A, Wilson MG. (Clin Ther. 2005 Mar;27(3):320-6 A retrospective chart review of the clinical effects of atypical antipsychotic drugs on glycemic control in institutionalized patients with schizophrenia and comorbid.) si sono occupati di comorbilità tra patologia psichiatrica e diabete, giungendo alla conclusione che l'utilizzo di un'appropriata terapia antidiabetica consente un soddisfacente controllo glucidico in un gruppo di pazienti affetti da schizofrenia e diabete mellito, mantenendo il trattamento in corso con antipsicotici aticpici.

L’importanza delle alterazioni metaboliche nei pazienti trattati con antipsicotici è supportata inoltre da Newcomer JW. (Metabolic risk during antipsychotic treatment Clin Ther. 2004 Dec;26(12):1936-46)che sostiene che le alterazioni metaboliche in pazienti psichiatrici che assumono farmaci antipsicotici possono contribuire allo sviluppo di sindromi metaboliche e incrementino il rischio di diabete mellito di tipo 2 e di patologie cardiovascolari.

Addirittura Recentemente l’Associazione Diabetologica Canadese ha incluso la schizofrenia tra i fattori di rischio predisponenti l’insorgenza di diabete di tipo 2

Canadian Diabetes Association, 2004

[http://www.diabetes.ca/Section_about/atrisk.asp]

Evidenze che un aumentato rischio di sviluppare diabete mellito per i pazienti in corso di trattamento con antipsicotici atipici rispetto alla popolazione dei pazienti ricoverati nelle unità di AdvancePCS sono presentate da Buse JB et al. (J Clin Epidemiol. 2003 Feb;56(2):164-70), mentre i dati di farmacovigilanza tratti da WHO* Database (*World Health Organization) sulle diverse alterazioni del metabolismo del glucosio mostrano che non ci sono differenze tra gli antipsicotici presi in considerazione (Haddad PM. Antipsychotics and diabetes: review of non-prospective data. British Journal of Psychiatry (2004), 184(suppl. 47), s80-s86)

Anche il lavoro di Lee DW, Fowler RB, Kadlubek PJ, Haberman M. , che evidenzia come non ci siano differenze sgnificative di insorgenza di diabete durante trattamento con farmaci antipsicotici tipici versus atipici ()Results from a large observational study, Drug Benefit Trends 2002;14(11):46-52 si pone in questa linea.

Altre evidenze sperimentali non si trovano in completo accordo con questi risultati, se non addirittura giungono ad opposte conclusioni.

Per Lambert BL (Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2005 Mar 22 e J Clin Psychopharmacol. 2005 Feb;25(1):12-8.) L’esposizione a olanzapina o clozapina è associata con il 34-41% di incremento nello sviluppo di diabete tipo 2, in una popolazione di pazienti schizofrenici dello stato della California. Inoltre, in confronto con gli antipsicotici di vecchia generazione,l’assunzione di olanzapina e, in minor grado, di clozapina, è associata con un aumentato rischio di dislipidemie nella popolazione di giovani adulti affetti da schizofrenia.Sono tuttavia necessari studi prospettici, trials randomizzati per confermare tali risultati, che sono di tipo retrospettivo e derivati da osservazioni cliniche. Il lavoro di Farwell WR, Stump TE, Wang J, Tafesse E, L'Italien G, Tierney WM. J Gen Intern Med. 2004 Dec;19(12):1200-5. conclude che l’utilizzo di olanzapina e risperidone è associato con l’incremento di peso durante il primo anno di trattamento, ma solo l’olanzapina era associata con l’insorgenza di diabete mellito.

Secondo Ananth J, Kolli S. però, mancano ancora evidenze difinitive a definire il rapporto tra antipsicotici e diabete. Sostiene infatti che benchè non siano dati confermati scientificamente, vi sono evidenze che indicano che l’olanzpina abbia una maggiore propensione ad indurre diabete, rispetto ad altri farmaci antipsicotici atipici.

In conclusione nel Settembre 2003 la FDA ha richiesto per tutti gli antipsicotici atipici una modifica della propria scheda tecnica per includere un "warning" che darà informazioni addizionali riguardo il rischio di sviluppare iperglicemia/diabete in pazienti con malattia mentale in trattamento con antipsicotici atipici.

FDA suggerisce che l’efficacia deve essere considerata parametro primario nella scelta dell’antipsicotico per il trattamento del paziente psichiatrico.

Antipsicotici che hanno aggiornato la scheda tecnica in USA:

• Seroquel • Zyprexa

• Risperdal • Geodon

• Leponex • Abilify

Riportiamo qui di seguito il testo integrale deli warnings emessi dalla FDA, nel Settembre 2003.

Iperglicemia e diabete mellito.

L'iperglicemia, associata in casi estremi con il coma chetoacidosico o iperosmolare o la morte, è stata riportata in pazienti trattati con antipsicotici atipici, incluso lo Zypreza. Stabilire una relazione tra l'utilizzo di antipsicotici atipici e anomalie del metabolismo glucidico è complicato dalla possibilità di un aumentato rischio di base di diabete mellito in pazienti affetti da schizofrenia e dall' incremento di incidenza di diabete mellito nella popolazione generale.Stabiliti questi elementi confondenti, la relazione tra l'utilizzo antipsicotici atipici e il verificarsi di eventi avversi correlati all'iperglicemia non è completamente chiarito.Tuttavia, studi epidemiologici suggeriscono un maggior rischio di eventi avversi correlati all'iperglicemia slatentizzati dalla terapia in pazienti trattati con antipsicotici atipici.

Non sono però disponibili precise stime del rischio di eventi avversi correlati all'iperglicemia in pazienti trattati con antipsicotici atipici.

I dati disponibili non forniscono una stima sufficiente delle differenze tra gli eventi avversi correlati all'iperglicemia relativi ai differenti antipsicotici atipici disponibili sul mercato.

I pazienti con diagnosi sicura di diabete mellito che intraprendono una terapia con antipsicotici atipici dovrebbero essere regolarmente monitorati per valutare un eventuale peggioramento dei livelli glicemici.

Pazienti con fattori di rischio per diabete mellito (per esempio obesità, familiarità per diabete mellito) che inizino una terapia con antipsicotici atipici dovrebbero eseguire un controllo glicemico a digiuno al tempo zero e successivamente, durante il trattamento, ad intervalli regolari.

Ogni paziente in terapia con antipsicotici atipici dovrebbe essere monitorato per l'insorgenza di sintomi di iperglicemia, inclusa polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza.

I pazienti che sviluppano sintomi di iperglicemia durante il trattamento con antipsicotici atipici dovrebbero eseguire un controllo glicemico basale a digiuno. In alcuni casi l'iperglicemia si è risolta quando l'antipsicotico atipico è stato sospeso; tuttavia, per alcuni pazienti è stato necessario proseguire la terapia antidiabetica nonostante l'interruzione del farmaco sospetto.

Alcune aree che necessitano di ulteriori approfondimenti includono, ma non si limitano a queste, l'identificazione di sottogruppi di pazienti a maggior rischio per eventi avversi relativi al diabete mellito, l'esplorazione della differenza di rischio di questi eventi avversi tra i diversi antipsicotici atipici e la valutazione del potenziale meccanismo di azione.

http://www.fda.gov/oc/po/firmrecalls/archive.html

In conclusione possiamo dire:

E' stato osservato che la prevalenza di diabete nei pazienti affetti da patologie psichiatriche è maggiore rispetto alla popolazione generale. Ad oggi, tuttavia, non sono stati individuati con certezza i meccanismi responsabili di tale aumentato rischio; possibili fattori concausali poterbbero essere un background genetico, alterazioni dismetaboliche e alcune terapie con farmaci antipsicotici. Un cenno paricolare merita forse l’elevata fequenza di un’alimentazione eccessiva e sbilanciata verso una prevalente assunzione di cibi ad alto contenuto glucidico e lipidico: tale apporto calorico incide in maniera rilevante sull’insorgenza di patologie dismetaboliche, quali il diabete.

Sono stati eseguiti alcuni studi clinici, che riportano prevalenze ed incidenze comparabilidi diabete in pazienti trattati con vari antipsicotici. Mancano tuttavia ancora valutazioni di tipo prospettico e con adeguate popolazioni di controllo.

Non si possono, dunque, ad oggi, trarre conclusioni definitive sulla correlazione tra antipsicotici e iperglicemia/diabete. La FDA, mediante la pubblicazione di un warning esteso a tutti i farmaci antipsicotici atipici, pone comunque l'attenzione sull'importanza di tale dato, pur se preliminare, e sulla necessità di proseguire le indagini in questa direzione.