Abstract

L’abuso di benzodiazepine (BDZ) è un fenomeno trascurato ma in crescita non solo in Italia ma in tutti i paesi occidentali e fin dall’introduzione nel mercato della prima BDZ negli anni ’60 si sono verificati da subito fenomeni di uso improprio per dosaggi o per tempi tra pazienti con disturbi di ansia e insonnia soprattutto se co-abusatori di alcol o altre sostanze. La detossificazione nel caso di abusatori ad alte dosi ( oltre le 3 DDD) ha sempre rappresentato una sfida per il medico in quanto il semplice scalaggio della dose risulta spesso troppo lungo e anche mal tollerato dal paziente a causa dei sintomi astinenziali e anche la sostituzione con agonisti long acting con successivo scalaggio di essi è difficilmente proponibile a questa classe di pazienti che hanno già sviluppato una rilevante dipendenza e tolleranza da BDZ. Negli ultimi anni è stato proposto un nuovo metodo che vede protagonista un vecchio antidoto, il flumazenil, non più in veste di antagonista in bolo rapido ma come agonista parziale se somministrato in infusione lenta sottocute per circa una settimana. In questo articolo, partendo dalla farmacologia delle BDZ e del FLU, è stato illustrato il razionale di tale metodologia di impiego, che ormai viene usata da oltre 15 anni (anche se in Italia in un solo centro), esponendo il protocollo di impiego e valutando alcuni degli studi recenti fin ora pubblicati in merito a tale metodica. Sono stati inoltre introdotti alcuni aspetti relativi alle forme farmaceutiche e ad una possibile formulazione alternativa del composto.

The abuse of benzodiazepines (BDZ) is a growing phenomenon not only in Italy but in all Western countries and since the introduction on the market of the first BDZ in the 60s there have been phenomena of improper use for dosages or for times between patients with anxiety disorders and insomnia especially if co-abusers of alcohol or other substances. Detoxification in the case of high-dose abusers (over 3 DDD) has always represented a challenge for the doctors as the simple dose scaling is often too long and also poorly tolerated by the patient due to withdrawal symptoms and also the replacement with long acting agonists with subsequent scaling of them is difficult to propose to this class of patients who have already developed a dependence on BDZ. In recent years, a new method has been proposed that features an old antidote, flumazenil, no longer as a rapid bolus antagonist but as a partial agonist if administered in a slow infusion under the skin for about a week. In this article, starting from the pharmacology of BDZ and FLU, the rational of this method of use has been illustrated, which has now been used for over 15 years (even if in Italy in a single center), exposing the protocol of use and evaluating some of the recent studies published so far on this method. There are also introduced some aspects relating to pharmaceutical forms and a possible alternative formulation of the compound.

BENZODIAZEPINE: DAGLI ASPETTI FARMACOLOGICI ALLA FARMACOEPIDEMIOLOGIA

Le benzodiazepine sono la classe di farmaci psicotropi più utilizzata nella popolazione generale, in particolare tra quella anziana e dei pazienti psichiatrici, nei quali la prescrizione è ormai pari a quella degli antibiotici; questa così elevata frequenza prescrittiva deriva dalle diverse proprietà farmacologiche di questi composti: sono infatti conosciuti soprattutto come sedativi, ansiolitici e ipnotici ma hanno anche effetti anticonvulsivanti, miorilassanti e analgesici e vengono utilizzati off-label nei casi di agitazione psicomotoria legata ad intossicazione o astinenza da alcol o psicostimolanti(1). La prima benzodiazepina commercializzata, il clordiazepossido, è stata resa disponibile nel 1960. Attualmente sono in commercio oltre 30 composti, ciascuno disponibile in diverse nomi commerciali e forme farmaceutiche. Il numero di prescrizioni così elevato negli ultimi anni deriva sostanzialmente da due fattori principali: la maggiore disponibilità di nuove molecole da parte delle aziende farmaceutiche e l'aumento alla base della frequenza delle patologie per le quali tali molecole vengono prescritte, in particolare i disturbi d'ansia, quelli dal disadattamento e dal sonno. Inoltre c'è il cosiddetto "mercato grigio", la vendita illecita di farmaci da prescrizione e tra questi i BDZ, insieme agli oppiacei, sono i più venduti. La struttura chimica di base è semplice, costituita da un classico anello benzenico fuso con un anello diazepinico eterociclico a sette atomi, due dei quali sono azoto. altri atomi o anelli possono essere aggiunti a questa struttura di base per ottenere sottocomposti specifici come nitro-BDZ o triazolo-BDZ(2). Attualmente esistono anche molecole chimicamente diverse dalla BDZ ma che svolgono un ruolo legato all'interazione con lo stesso recettore ma in modo più selettivo: si tratta di zolpidem (chimicamente imidazopiridina), zaleplon (pirazolo-pirimidina) e zopiclone (ciclopirrolone). Si tratta di agonisti selettivi per specifici sottotipi di recettori, sintetizzati con l'obiettivo di ridurre alcuni effetti collaterali delle classiche BDZ come la sedazione diurna e potenziarne l'effetto ipnotico, che è attualmente l'unica indicazione di questi composti. Farmacologicamente le BDZ, così come i nuovi composti Z, sono agonisti del recettore GABA-A e fungono da modulatori allosterici positivi, aumentando l'attività del GABA (acido gamma-amino-butirrico, un neurotrasmettitore inibitorio ampiamente espresso in vari circuiti del SNC) in numerosi sottotipi di recettori che mediano i diversi effetti sul sistema nervoso centrale (es. alfa-1 a mediano effetti di sedazione/atassia mentre alfa-2 e 3 mediano effetti ansiolitici e ipnotici mentre alfa-5 mediano effetti mnesici). Il complesso recettoriale del GABA è una struttura etero-pentamerica composta da subunità che formano al centro un canale per gli anioni cloro, la cui maggiore conduttanza induce iperpolarizzazione cellulare e aumento della negatività del potenziale di membrana con riduzione dell'eccitabilità cellulare(1). I composti BDZ e Z aumentano il flusso di anioni cloruro, amplificando solo le azioni del GABA endogeno essendo modulatori allosterici mentre i vecchi barbiturici aprono il canale direttamente anche in assenza di GABA e quindi possedendo un indice terapeutico inferiore e un potenziale di tossicità e letalità più alto(3). La maggior parte delle prescrizioni di BDZ riguardano forme farmaceutiche orali, compresse e soluzioni (nell'uso illecito, i soggetti usano molto spesso queste forme farmaceutiche per iniezione, con conseguente possibile danno a organi e vasi: Infatti nel caso delle compresse vi è rischio di granulomatosi ed embolizzazione di materiale solido a livello vascolare con rischio di ischemia d'organo mentre nel caso delle soluzioni orali, poiché le BDZ sono poco solubili in acqua per la presenza degli anelli benzenici, spesso alle preparazioni viene aggiunto un agente solubilizzante che è generalmente rappresentato dall'etanolo, che abbassando la costante dielettrica dell'acqua (circa 80) rende più solubili i composti meno polari; tuttavia la presenza dell'etanolo iniettato induce vasculite chimica locale e bruciore ed inoltre l'etanolo è di per sé additivo e contribuisce allo sviluppo della dipendenza anche nel caso di uso orale di questi composti). Le BDZ sono sostanze stupefacenti, classificate dal decreto DPR 309/90 nella quinta tabella dei medicinali e si trovano prevalentemente nelle sezioni D ed E ed alcune (es: flunitrazepam) nella sezione A e sono quindi regolamentate da specifici modalità prescrittive. Sono disponibili in farmacia con ricetta ripetibile della durata massima di 30 giorni (escluso il giorno della prescrizione) e per un massimo di 3 volte (ma l'indicazione del medico di un numero di confezioni superiore ad una unità esclude la ripetibilità della ricetta; in sezione A devono essere prescritti con ricetta ministeriale simile alla morfina) e possono essere consegnati solo agli adulti. Per quanto riguarda le benzodiazepine comprese nella tabella dei medicinali, sezione D, (composizioni per uso parenterale), è necessaria la prescrizione medica "da rinnovare di volta in volta e da conservare al farmacista che è tenuto a conservarla per sei mesi". Questa ricetta ha validità trenta giorni.

Clinicamente possiamo distinguere 4 diverse situazioni di utilizzo di BZD(4):

• un uso episodico: nei disturbi da grave stress, ansia severa, insonnia transitoria; tale modalità di assunzione incontra in pieno le indicazioni d'uso di questi farmaci. Un utilizzo di questo tipo interessa circa un quinto della popolazione generale, con ampia variabilità nazionale e regionale;

• uso prolungato oltre i limiti raccomandati (generalmente 2 settimane per l'insonnia, 4 settimane per l'ansia) ma a dosi terapeutiche. Questa situazione è spesso correlata al rischio di sviluppare dipendenza. I medici di base, in primo luogo, dovrebbero cercare di applicare lente escalation del farmaco, fino alla sospensione completa. L'uso prolungato di BZD è fortemente correlato con deficit cognitivi e incidenti stradali e domestici e cadute accidentali, soprattutto negli anziani. In Italia, come in altri paesi, è ipotizzabile quantificare tra il 7,5 e il 9% della popolazione generale;

• un abuso occasionale di dosi inappropriate. Questa modalità coinvolge principalmente soggetti affetti da dipendenza da droghe illecite e alcol. I servizi che si occupano di questi pazienti dovrebbero limitare al minimo l'uso di BZD a causa dell'alto rischio di dipendenza e tolleranza in queste specifiche tipologie di soggetti e le farmacie dovrebbero monitorare attentamente le ricette per l’ alto rischio di contraffazione e uso improprio delle stesse. Un utilizzo di questo tipo, quantificabile con maggiore difficoltà rispetto ai precedenti per mancanza di studi specifici, è quantificabile intorno allo 0,1% della popolazione ;

• uso prolungato di dosi elevate. Questa situazione, oltre a coinvolgere pazienti dell'area psichiatrica, si riscontra sempre più anche in soggetti senza psicopatologia conclamata, che passano da un uso prolungato di BZD a dosi extra-terapeutiche per fenomeni di tolleranza, riscontrato nell'8% degli utenti. Anche in questo caso gli studi sono scarsi: è ipotizzabile che questo fenomeno coinvolga circa lo 0,2% della popolazione generale. In altre parole, in Italia potrebbero essere più di 120.000 le persone che abusano giornalmente di BZD ad elevati dosaggi. L'uso di BZD risente delle limitazioni prescrittive di ciascun paese ma anche dalla facilità di procurarsi il farmaco senza prescrizione medica per la presenza di un mercato grigio illecito; vi è inoltre la possibilità di acquistare farmaci on line e con mezzi informatici attraverso canali non ufficiali e non controllati, con i quali è sempre più facile anche falsificare le prescrizioni mediche. Per quanto riguarda i tentativi di sospensione va tenuto presente che il sistema nervoso si adatta a tutte le sostanze psicoattive assunte cronicamente, per cui la sospensione improvvisa di qualsiasi sostanza o farmaco psicotropo induce reazioni biochimiche a livello dei circuiti che possono indurre schemi di astinenza di varia gravità. infatti il ​​SNC in un primo momento cerca di superare gli effetti dati dalla presenza della sostanza creando adattamenti sia a livello recettoriale (down-regulation) che metabolico (induzione enzimatica nel metabolismo degli xenobiotici) e questo fa sì che si sviluppi tolleranza oltre tempo ma anche che l'improvvisa sospensione dell'assunzione della sostanza genera effetti generalmente opposti a quelli indotti dalla sostanza stessa(5): nel caso della BDZ infatti, l'astinenza provoca sintomi di iperattività autonomica (tremore delle mani, tachicardia, sudorazione, dolori muscolari, nausea …) e rebound di insonnia-ansia con agitazione. D'altra parte, l'uso cronico della sostanza induce anche effetti negativi a lungo termine: "malfunzionamento cerebrale cronico" è stato coniato per indicare gli effetti derivanti dall'esposizione prolungata a composti psicoattivi tra cui alcol e BDZ e che sono causati da cambiamenti nel metabolismo e nella struttura dei circuiti del cervello, in particolare nei lobi frontali e nel limbico sistema con compromissione globale o selettiva dei domini cognitivi (memoria a breve termine, apprendimento, concentrazione, abilità visuo-spaziali, funzioni esecutive) nonché nel controllo degli impulsi.

Uno degli ostacoli che ha impedito una corretta focalizzazione del problema della dipendenza da BZD è l’accettazione, da parte di medici e pazienti, dell'uso a lungo termine di BZD (long term users, LTU), fenomeno che coinvolge tra 2 e 7,5% della popolazione dei paesi ad alto sviluppo economico. Questo modo di pensare diffuso non tiene conto di quanti assumono alte dosi di BZD (consumatori di alte dosi, HDU), relegandoli frettolosamente nel mondo marginale dei disturbi psichiatrici e dei tossicodipendenti. Esiste una quota significativa di HDU monodipendenti iatrogeni che non presentano disturbi psichiatrici maggiori; tale approccio ha portato a indicare il graduale scalo della dose come l'unica terapia possibile per la disintossicazione: questa generalmente funziona, se correttamente applicata nei LTU, ma molto meno nel caso delle HDU. La cosa è rilevante perché l'astinenza da alte dosi di BZD è un fenomeno complesso dal punto di vista medico, molto mal tollerato e rischioso per la salute del paziente, con disturbi a livello della sfera ansiosa e sensoriale. In alcuni casi può portare a eventi importanti come convulsioni, potenzialmente (direttamente o indirettamente) letali(7). Per il sottogruppo di HDU con disturbo di personalità e/o codipendenza da alcol e droghe è stata proposta l'ipotesi della sostituzione agonista con potenti BZD ma a lunga emivita come il clonazepam, non diversamente da come avviene generalmente ed efficacemente con il metadone per la dipendenza da eroina. Il setting tradizionalmente, in questi casi, prevede generalmente uno sa sostituzione e successivo scalaggio con BZD Lunga emivita ma è gravato da costi elevati a causa della lunghezza dei ricoveri e un'alta percentuale di fallimenti e ricadute(7). E questa è l'area in cui l'uso del flumazenil in infusione lenta ha trovato la sua collocazione ideale. Il FLU viene utilizzato in tutto il mondo per trattare l'overdose di BZD. Dati sperimentali hanno dimostrato che se viene somministrato lentamente a Pazienti tolleranti alle BZD, questi generalmente riferiscono solo lievi sintomi e segni di astinenza. Dalle prime esperienze negli anni '80 su piccoli cluster di pazienti, Gerra et al., furono i primi a proporre un protocollo e offrire un modello di trattamento agli HDU. Da allora fino alle esperienze di Hood et al, Pochi lavori sono stati presentati in letteratura e ancor meno sono i centri che hanno praticato la disintossicazione con FLU. Quali ostacoli ti impediscono di farlo? Al momento, le indicazioni ufficiali per tale farmaco si limitano all'intossicazione acuta da BZD, raccomandando cautela nei consumatori cronici a causa del rischio di innescare in acuto l'astinenza. La disintossicazione per infusione lenta con flumazenil fatica a diventare una “buona pratica”, forse a causa della mancanza di letteratura o di un disinteresse da parte delle aziende farmaceutiche.

FLUMAZENIL : ASPETTI FARMACOLOGICI ED USI APPROVATI

Flumazenil è un'imidazobenzodiazepina(4) commercializzata nel 1987; È classificato come antidoto appartenente alla classe 1B (efficacia provata e universalmente riconosciuta, disponibile entro 2 ore) in quanto agisce come antagonista competitivo sul recettore BDZ se somministrato rapidamente come bolo endovenoso, ripristinando la coscienza in pochi minuti negli intossicati acuti da BDZ. 

In Italia è soggetto a ricetta standard ripetibile ed esiste in fiale predosate con dosaggi di 0,5 mg/5 ml o 1 mg/10 ml; Può essere somministrato tale quale o diluito (per infusione endovenosa può essere diluito in soluzione di glucosio al 5% o soluzione fisiologica allo 0,9% e può essere utilizzato anche in combinazione con altre procedure di rianimazione). Attualmente, le uniche due indicazioni sul foglietto illustrativo per le quali hai ottenuto l'AIC sono per il trattamento del sovradosaggio, volontario o accidentale, di benzodiazepine; come agente specifico nell'annullamento degli effetti centrali delle benzodiazepine in caso di sovradosaggio di farmaci, e in anestesia, per l'interruzione dell'anestesia generale indotta e mantenuta con benzodiazepine nei pazienti ospedalizzati e ambulatoriali o l'annullamento della sedazione in brevi procedure diagnostiche e terapeutiche. Data la sua breve emivita, è spesso necessaria la somministrazione di dosi multiple del composto. Dal punto di vista farmacocinetico raggiunge il SNC in 1-2 minuti dopo somministrazione endovenosa ed ha una durata d'azione da 2 a 5 ore per poi essere eliminato dal fegato(8). Il FLU è generalmente ben tollerato e gli effetti avversi sono principalmente legati alla capacità di antagonizzare l'effetto delle BDZ; nel 10% dei casi possono manifestarsi effetti gastrointestinali come nausea o vomito. L'effetto più temuto è l'innesco di una sindrome da astinenza da BDZ nei soggetti tolleranti e nell'1% dei casi con convulsioni. è stato anche dimostrato che agisce in modo eccellente nell'intossicazione acuta da farmaci Z, in particolare lo zolpidem, invertendo l'effetto in modo rapido e sicuro.

USO DEL FLUMAZENIL NELLA DETOSSIFICAZIONE DEGLI ABUSATORI DI ALTE DOSI DI BENZODIAZEPINE: METODOLOGIA E STUDI IN ITALIA

A parte l'intossicazione acuta, negli ultimi anni è stata testata l'applicazione del flumazenil nella disintossicazione di abusatori di BDZ ad alte dosi. In Italia questo protocollo viene attuato da oltre quindici anni dall'Unità di Medicina delle Dipendenze dell'Ospedale di Verona. I criteri di accesso riguardano gli adulti (oltre i 18 anni) con dipendenza da BDZ da almeno 6 mesi e a dosi elevate, cioè con un livello superiore a 3 DDD (dosi giornaliere definite). Il protocollo in uso prevede una copertura iniziale con farmaci antiepilettici (solitamente acido valproico orale a partire da 15 giorni prima del ricovero) per prevenire il rischio di convulsioni (il levetiracetam si usa nei pazienti allergici o intolleranti) e, dal giorno del ricovero, l'improvvisa sospensione della BDZ abusata e nell'inizio dell'infusione lenta continua per via sottocutanea in elastomero di FLU (7 mg diluiti in soluzione fisiologica) per una settimana di ricovero. In alcuni casi selezionati il ​​clonazepam viene usato per i primi 3 giorni alla sera per gestire l'insonnia di rimbalzo. Verrà ora presentata una rassegna degli studi condotti finora su questo metodo. Il primo studio osservazionale analizzato(9) è quello condotto da Lugoboni et al. pubblicato nel 2016 su 214 utilizzatori di benzodiazepine a lungo termine ad alte dosi trattati con questo metodo tra il 2012 e il 2014; i criteri di inclusione per questo trattamento erano quelli già sopra elencati mentre tra i criteri di esclusione, oltre alla minore età e all'abuso di basse dosi di BDZ, vanno ricordati lo stato di gravidanza e la presenza di gravi malattie intercorrenti. Al contrario, la comorbilità psichiatrica non è vista come un criterio di esclusione (il 92% dei pazienti ricoverati ha avuto una diagnosi psichiatrica, la maggior parte della quale in ambito ansioso-depressivo) così come una storia di eventi convulsivi. Anche la polidipendenza attuale o pregressa non è un criterio di esclusione: il 55,1% dei pazienti aveva una storia di uso illecito di droghe o problemi con l'alcol, di cui il 58% aveva l'alcol come unico problema. In caso di depressione grave o disturbi della personalità, è richiesta la consulenza di uno psichiatra. Il trattamento prevede l'infusione di 7 mg di FLU diluiti in 14 fiale di soluzione salina infusa in una pompa elastomerica che rilascia una quantità costante di farmaco (circa 1,5 ml/ora) con pressione interna costante ed è collegata ad una farfalla sulla parete addominale paziente, rilasciando così circa 1 mg al giorno del farmaco. Clonazepam è stato co-somministrato per bocca ogni sera a una dose decrescente da 5-6 mg il primo giorno a 0,5-2 mg l'ultimo giorno di trattamento. I pazienti sono stati quindi dimessi per la maggior parte senza ulteriore prescrizione di BDZ e solo nel 10% dei casi è stato prescritto clonazepam a basso dosaggio (meno di 2 mg al giorno) per 2 mesi; in caso di dipendenza iniziale da clonazepam, in alternativa è stato utilizzato il clobazam e come profilassi da iniziare 10 giorni prima del ricovero, è stato prescritto acido valproico, 1 g/die e continuato per 20 giorni (nei pazienti epilettici sono stati prescritti dosaggi più elevati). Durante la degenza i pazienti sono stati valutati giornalmente per i segni vitali e sono stati eseguiti frequentemente esami di laboratorio ed è stato utilizzato anche un accesso venoso periferico di emergenza. Nel contesto delle BDZ, il 72,4% dei pazienti era mono-utilizzatore mentre il 21,1% risultava essere poli-assuntore di BDZ. Il lormetazepam era il più abusato (62,1%) seguito da lorazepam (9,8%) e alprazolam (8,4%) e la forma farmaceutica più utilizzata sono state le soluzioni orali. La procedura di disintossicazione è stata interrotta solo in 2 casi, uno al terzo giorno per craving e uno il secondo giorno. Episodi convulsivi si sono verificate solo in 2 casi. il trattamento FLU ha consentito la disintossicazione efficacemente del 99% dei pazienti: ventisei soggetti hanno raggiunto la completa astinenza da BDZ e 186 (86,9%) pazienti sono stati dimessi con una prescrizione di clonazepam a basso dosaggio. A 6 mesi solo il 20% dei pazienti dimessi ha avuto una ricaduta nell'uso ad alte dosi mentre il 33% ha mantenuto basse dosi di clonazepam e il 47% non ha più utilizzato alcun BDZ. In un altro studio di Bernik et al. (10) il flumazenil (1 mg, iv) è stato somministrato a otto utilizzatori cronici (da 5 a 15 anni) di dosi terapeutiche di diazepam (10-25 mg/die), in un disegno in doppio cieco controllato con placebo, per valutare la presenza di dipendenza ed i pazienti trattati con flumazenil hanno sviluppato reazioni di ansia, con aumenti significativi dei sintomi fisici e psicologici, misurati dalle scale di valutazione. In due casi si è trattato di un attacco di panico. I soggetti trattati con placebo tendevano invece a mostrare diminuzioni nei punteggi dei test per la valutazione dei sintomi di ansia. La gravità delle reazioni precipitate non era correlata all'esposizione cumulativa totale al diazepam, ma a una storia di precedenti attacchi di panico che può aumentare la vulnerabilità a gravi reazioni al flumazenil. Allo stesso modo, lo studio di Mintzer et al. (11) pubblicato nel 1999, in cui flumazenil veniva somministrato per via endovenosa (1 mg/70 kg) versus caffeina (300 mg/70 kg; farmaco di controllo attivo) in un gruppo sperimentale di 13 utilizzatori di BDZ a lungo termine (media 4,6 anni) a basse dosi terapeutiche ( media di 11,2 mg/die di diazepam equivalente) e confrontati con un gruppo di 13 volontari senza precedente esposizione a benzodiazepine in un disegno misto in doppio cieco, controllato con placebo, ha verificato che, mentre entrambi i primi due gruppi hanno mostrato alcuni cambiamenti nella risposta alla caffeina (ad es. punteggi di pressione e ansia), solo quello sperimentale con FLU ha mostrato notevoli cambiamenti fisiologici nelle valutazioni dei partecipanti (ad es. vertigini, visione offuscata, aumento del battito cardiaco, formicolio, nausea, sudorazione, nervosismo); inoltre, quattro partecipanti hanno sviluppato attacchi di panico. La conclusione di questo studio è stata che il flumazenil può innescare i sintomi comuni associati all'astinenza da benzodiazepine in pazienti cronici a basso dosaggio che fanno uso di benzodiazepine. Uno studio successivo di Tamburin et al. Ha valutato come endpoint la frequenza di insorgenza di crisi epilettiche in 450 pazienti BZD-dipendenti consecutivi ad alte dosi ricoverati da aprile 2012 ad aprile 2016 per la disintossicazione con infusione sottocutanea lenta a basse dosi di flumazenil associata a profilassi anticonvulsivante(12). Nel campione, 22 pazienti (4,9%) hanno riportato una storia di convulsioni quando avevano precedentemente tentato l'astinenza da BZD. Solo quattro pazienti (0,9%) hanno manifestato convulsioni durante (n = 2) o immediatamente dopo (n = 2) l'infusione di flumazenil. I due pazienti che hanno sviluppato convulsioni durante l'infusione di flumazenil erano poliassuntori di farmaci. Gli antiepilettici (AED) più comuni utilizzati per la profilassi erano valproato 1000 mg o levetiracetam 1000 mg. I dati indicano che quando è associata la profilassi con antiepilettici, l'infusione sottocutanea lenta di flumazenil è una procedura sicura con un basso rischio di sviluppare convulsioni e che si è rivelata utile non solo nell'abuso di BDZ in senso stretto ma anche nel caso dell'abuso dei nuovi "farmaci z" (13) di cui in Italia il più venduto è lo zolpidem (si trova nella forma farmaceutica standard di compresse da 10 mg da assumere una volta al giorno mezz'ora prima di coricarsi; tuttavia, pur essendo un'imidazopiridina agisce sullo stesso recettore GABA della BDZ anche se in modo più selettivo solo su alcuni sottotipi recettoriali, dando meno sonnolenza diurna residua e deterioramento cognitivo ; tuttavia alcuni pazienti sviluppano dipendenza e sono stati segnalati casi di assunzione fino a 100 compresse al giorno). Parte integrante della procedura di disintossicazione è anche la stabilizzazione con clonazepam per i pazienti più problematici, cioè coloro che sono dipendenti da dosi più elevate all'ingresso e che presentano segni e sintomi di astinenza nei primi 3 giorni in cui l'insonnia e l'ansia sono dominanti. infatti, come accennato in precedenza, il clonazepam ha caratteristiche particolari: ha un basso potere di dipendenza, ha una prevalente attività di debole agonista sul recettore ed è molto più facile da scalare rispetto ad altre BDZ. Il protocollo prevede infatti la possibilità per i primi giorni di utilizzare clonazepam al bisogno la sera a basse dosi che verranno successivamente ridotte. In uno studio di Quaglio et al.(14) 29 pazienti sono stati trattati con flumazenil 1,35 mg/die per una mediana di 7 giorni e sono stati inoltre somministrati antidepressivi prima dell'inizio del trattamento e il clonazepam è stato somministrato ogni notte, continuando entrambi dopo la dimissione. Nessun paziente ha abbandonato il programma di trattamento. Nove pazienti (31%) hanno richiesto una riduzione/interruzione temporanea dell'infusione. La tendenza lineare nella riduzione dei punteggi di prelievo giornaliero nella popolazione complessiva dello studio è stata significativa. Gli andamenti lineari erano significativi anche nel gruppo di pazienti per i quali era richiesta una temporanea riduzione/sospensione del flumazenil. Sei mesi dopo il trattamento, 15 pazienti (53%) erano astinenti da clonazepam e altri BZD. Per cinque (21%) è stata ripristinata la dipendenza da BZD. Più di due terzi dei soggetti hanno tollerato bene la procedura e circa la metà ha avuto una buona risposta a lungo termine. Un altro studio molto recente di Benini et al.(15) hanno valutato le concentrazioni sieriche di bdz e dei loro metaboliti mediante HPLC-MS al momento del ricovero ospedaliero e dopo 4 e 7 giorni di infusione continua del flumazenil, insieme a una scala chiamata BZD Withdrawal Scale (BWS) per valutare l’intensità dei segni e i sintomi di astinenza. Sono stati arruolati nello studio quattordici pazienti (età media ± SD 42,5 ± 8,0 anni, 5 maschi e 9 femmine), ricoverati in ospedale per la disintossicazione da BZD ad alte dosi. Le concentrazioni sieriche di FLU sono diminuite significativamente da 0,54 ± 0,33 ng/ml (media ± DS) dopo 4 giorni di trattamento a 0,1 ± 0,2 ng/ml alla fine dell'infusione, quelle di lormetazepam erano 502,5 ± 610,0 ng/ml al ricovero ospedaliero, 26,2 ± 26,8 ng/ml dopo 4 giorni e 0 alla fine del trattamento. I valori di BWS sono diminuiti durante il periodo di trattamento. Il flumazenil è stato ben tollerata dai pazienti.

DISCUSSIONE

Attualmente non esiste ancora una procedura standard universalmente riconosciuta come efficace nel disintossicare i pazienti abusatori di alte dosi di BDZ e generalmente vengono offerte due opzioni terapeutiche: la prima, classica, è il lento scalaggio del farmaco di abuso, solitamente del 10% a settimana, per limitare sintomi di astinenza e comunque ridurre gradualmente le dosi. questo protocollo si basa su due presupposti teorici: che il cervello possa adattarsi sia alla presenza che alla riduzione della dose di una sostanza psicoattiva (questo vale per tutte le sostanze inclusi alcol e psicofarmaci) e che questo neuroadattamento non causi problemi significativi se il viene effettuato non all'improvviso ma lentamente nel corso delle settimane, dando origine solo a sintomi lievi e ben sopportabili e gestibili con farmaci sintomatici. in generale questa procedura è quella proposta in tutti gli ambulatori neuropsichiatrici e nei SerT perché è la più conosciuta e per la quale si hanno più risultati. esiste però un problema relativo alle dosi e al tipo di farmaco assunto; infatti, tale ridimensionamento graduale è efficace nei consumatori a basse dosi e per brevi periodi ma non ha successo nel caso di abuso di dosi elevate, spesso di più farmaci insieme e per lunghi periodi e soprattutto per composti a breve emivita come zolpidem o lormetazepam. infatti, la breve emivita, associata alla progressiva tolleranza indotta, fa si che anche tra due somministrazioni successive nella giornata il paziente soffra di sintomi astinenziali e si aggravano ulteriormente se il farmaco viene sospeso, anche gradualmente, con fallimento della procedura . Per questi casi è stato proposto negli anni un modello di gestione simile a quello dell'eroina con il metadone, ovvero il passaggio a una sostanza agonista recettoriale che mantenga il recettore occupato e attivato ma per un tempo più lungo rispetto alla sostanza iniziale di abuso, inducendo nel paziente una condizione di tolleranza controllata del sistema GABA-A stabile e tale da rendere il cervello insensibile all'azione di dosi autosomministrate di altre BDZ (blocco GABAergico). Ciò significa che:

1) il paziente è in grado di sospendere efficacemente la sostanza abusata in sicurezza

2) è stabile senza sintomi di astinenza o con pochissimi disturbi ben gestibili per tutte le 24 ore

3) che l'agonista a lunga emivita è in seguito molto più facilmente scalabile in quanto la sua successiva lenta riduzione della dose giornaliera non comporta disagio clinico significativo per il paziente

Nell’ambito delle BDZ, i due farmaci che vengono utilizzati a questo scopo sono tipicamente clonazepam e diazepam, preferibilmente somministrati in compresse, che sono meglio gestibili rispetto alle soluzioni orali in quanto meno additivi. il protocollo standard utilizzato prevede l'esatto calcolo iniziale della dose assunta della BDZ abusata e la sostituzione di circa il 40% della dose con una BDZ a lunga emivita, che sarà incrementata nei giorni successivi con contestuale progressiva riduzione della BDZ a breve emivita fino ad attivare, entro 15 giorni, alla sospensione totale del farmaco iniziale e alla sola assunzione giornaliera di clonazepam o diazepam che verrà poi mantenuta per almeno altri 15 giorni per poi passare ad una lento scalo del 10% a settimana, molto più facile e ben tollerato.

L'aspetto negativo di questo trattamento riguarda sempre il problema delle elevate dosi iniziali a cui si aggiunge la presenza della tolleranza: la sostituzione richiederebbe di per sé di iniziare con alte dosi di agonista per avere una copertura ottimale e quindi tempi molto lunghi per arrivare alla sospensione e iniziale disagio astinenziale. Così è nata l'idea dell'utilizzo precoce del flumazenil in quanto dagli studi osservazionali è emerso che esso consente di sospendere pazienti con DDD iniziale di oltre 4 volte il limite consentito in una settimana senza rilevanti disturbi associati e ripristinare la tolleranza recettoriale, permettendo a quei pazienti ,anche dove fosse impossibile raggiungere un totale sospensione del farmaco, di renderli nuovamente sensibili alle basse dosi inizialmente prescritte, con prevalente effetto farmacodinamico: il meccanismo con cui FLU ridurrebbe il craving e i sintomi da astinenza sembra derivare dall’ induzione del disaccoppiamento tra i siti per le bdz e il GABA sul complesso recettoriale GABA-A, rimodulando i recettori e invertendo il disaccoppiamento. Per quanto riguarda l'astinenza da alcol, sembra che FLU moduli la sovraespressione delle subunità alfa-4 del GABA-A che verrebbero up-regolate nella fase di astinenza. Il flumazenil è classificato come antidoto per gestire l'intossicazione acuta da BDZ in bolo endovenoso rapido (come il naloxone per l'eroina) e non ha indicazione per un uso lento, quindi viene utilizzato in questa modalità off-label e solo pochi centri nel mondo utilizzano questa procedura . In Italia l'Unità di Medicina delle Dipendenze dell'Ospedale di Verona utilizza da molti anni questa metodica e vanta una serie di migliaia di pazienti efficacemente disintossicati e con un basso rischio di abbandono o drop-out, soprattutto nei monodipendenti iatrogeni. Il FLU viene comunque associato alla profilassi standard antiepilettica per ridurre al minimo il rischio convulsivo, che resta inferiore al 2% del totale (ma rappresenta una delle complicanze maggiori). Inoltre i pazienti con attuale poliabuso alcol-BDZ possono essere trattati con questa metodica anche con un protocollo che prevede, in ricovero, l'uso iniziale di diazepam endovenoso ad alte dosi per una settimana, che viene poi improvvisamente sospeso e sostituito da flumazenil per una ulteriore settimana. L'alcol viene spesso co-assunto per potenziare l'effetto depressivo della BDZ in quanto agisce sullo stesso recettore del sistema GABAergico, potendo così amplificare l'effetto nei pazienti con disturbi d'ansia o insonnia e ridurre i sintomi di astinenza interdose nei soggetti dipendenti. Da notare che anche l'astinenza dall'alcol genera quindi sintomi molto simili a quella della BDZ in quanto l'ipertono glutammatergico rispetto all'ipotono GABAergico è nettamente amplificato e i sintomi vegetativi insieme a quelli psichici di nervosismo, ansia, insonnia, iperattività… saranno ancora più intensi e in questi pazienti la semplice fase di dosaggio è generalmente destinata a fallire. quindi è ancora più importante avere un metodo rapido e sicuro che preveda una breve degenza ospedaliera e un alto tasso di successo.

Inizialmente il protocollo prevedeva la somministrazione endovenosa lenta del FLU con flebo ma sé in seguito notato che la via sottocutanea offre gli stessi benefici ed è meglio tollerata dal paziente in quanto ha maggiore libertà di movimento poichè l'elastomero è custodito in una piccola borsa che il paziente può portare in giro in reparto e in camera avendo un peso minimo e permettendo al paziente di svolgere tutte le altre attività. Uno dei limiti della somministrazione sottocutanea di FLU è dato dal pH del farmaco che, essendo acido, potrebbe causare reazioni nel sito di iniezione e quindi è stato necessario ricorrere ad un infusore non standard per ottenere un pH di circa 6,8. La via orale purtroppo rappresenta una biodisponibilità solo del 20% e inoltre il flumazenil ha una breve emivita, quindi non si presta a questa via. I sistemi elastomerici sono dispositivi leggeri, monouso e sterili usati per l'infusione continua e costante di farmaci in soluzione; sono costituiti da un corpo trasparente per consentire l'ispezione durante tutta l'operazione e al suo interno è racchiuso un pallone-serbatoio in materiale elastico, appunto elastomero, che esercita una pressione costante sul fluido in esso contenuto. Questo fluido viene spinto lungo una linea di infusione collegata al paziente, Il contenuto viene rilasciato attraverso un filtro che controlla la pressione e, di conseguenza, la velocità con cui l'elastomero si svuota. È progettato per fornire un flusso continuo per un determinato periodo di infusione. Ulteriore versatilità è data dai modelli multiflusso in cui durante la terapia è possibile aumentare o diminuire il flusso in base a tre possibilità preimpostate. La via di riempimento del serbatoio e la via di somministrazione del farmaco sono separate per ridurre il rischio di contaminazione ed errori. Il percorso di riempimento include una valvola anti-reflusso unidirezionale. Il farmaco nel sistema viene diluito con soluzione fisiologica isotonica per migliorare i tempi di somministrazione. Al 31 dicembre 2017 sono stati effettuati presso il Policlinico di Verona con questa metodica più di 1041 ricoveri per detox; i maschi erano il 51% e le femmine il 49% con un'età media di 45 anni. Il 47% dei pazienti non ha avuto altre dipendenze nella propria storia medica. Tuttavia, va detto che il 23% dei pazienti era assuntore di 2 o più BDZ (ed è stata considerata come dipendenza primaria quella che si discosta maggiormente dalla DDD adeguata). La dose media assunta prima della disintossicazione era di 362 mg di diazepam-equivalente e nel 69% dei casi si trattava delle formulazioni in gocce (nel caso del lormetazepam si arriva al 99%). In particolare va notato che Lormetazepam, lorazepam, alprazolam e zolpidem costituivano insieme quasi il 90% delle richieste di ricovero per disintossicazione.

CONCLUSIONI

Il metodo descritto in questo articolo non vuole essere una scoperta innovativa in quanto è noto da oltre 15 anni ma l'obiettivo è aumentare le conoscenze nel settore sanitario poiché rimane ancora poco praticato nonostante le buone percentuali di successo e il basso rischio di abbandono rispetto ad altri metodi attuali. Alla luce degli studi esaminati, non si può affermare con assoluta certezza che questo sia l'unico metodo da proporre per disintossicare i grandi abusatori di BDZ e che sia sempre ed inesorabilmente valido per tutti in quanto esistono anche altri metodi descritti che comunque negli utilizzatori a basse dosi o per breve tempo (e che sono la maggior parte degli utilizzatori) rimangono quelli di riferimento, tuttavia possiamo dire che l'uso del flumazenil sottocutaneo in infusione lenta è un metodo interessante per accelerare la disintossicazione riducendo al minimo i sintomi di astinenza in pazienti motivati, abusatori di dosi elevate superiori a 4 DDD e soprattutto se con precedenti fallimenti e/o con co-abuso di alcol o altre sostanze, sempre a seguito di profilassi antiepilettica. Infatti non sempre è possibile ottenere la sospensione totale e definitiva della BDZ abusata a causa di condizioni psichiatriche, alto rischio di epilettico, insonnia, gravi sintomi da astinenza… tuttavia si può ottenere il rapido passaggio alle dosi terapeutiche iniziali, con ripristino della sensibilità recettoriale iniziale e scomparsa del craving. Sarebbe interessante anche valutare l'efficacia di altre vie di somministrazione come quella transdermica in quanto meno invasiva e comunque altamente biodisponibile, molto maggiore di quella orale e ben tollerata ma al momento non ci sono studi in tal senso che riguardino il flumazenil.

L’autore dichiara di non avere alcun conflitto di interesse e di non aver ricevuto alcuna fonte di finanziamento

BIBLIOGRAFIA

1.  Latt N,  Conigrave K, medicina delle dipendenze, springer, 2014

2. Katzung B, Trevor A, farmacologia compendio e quesiti a scelta multipla, Piccin, 2021

3. Stahl S, Neuro Psicofarmacologia essenziale Basi neuroscientifiche e applicazioni, Edi Ermes, 2016

4. Lugoboni F, Zamboni L, In sostanza manuale sulle dipendenze patologiche , edizioni CLAD, 2018

5. Breggin P, la sospensione degli psicofarmaci un manuale per i medici prescrittori, i terapeuti, i pazienti e le loro famiglie, fioriti editore, 2018

6. Colombo P, conti B, vidale E, principi di tecnologia farmaceutica, casa editrice ambrosiana, 2015

7. Lugoboni F, Faccini M, Casari R et al. La dipendenza da alte dosi di benzodiazepine: un fenomeno trascurato, Rivista Società Italiana di Medicina Generale, 2015

8. benzodiazepine: uso, abuso e dipendenze – Lugoboni et al, 2013.: http://www.centrosoranzo.it/pdf/BENZODIAZEPINE_USO_ABUSO_E_DIPENDENZE.

9. Faccini M, Leone R, Opri S et al. Slow subcutaneous infusion of flumazenil for the treatment of long-term, high-dose benzodiazepine users: a review of 214 cases, Journal of Psychopharmacology, 2016

10. Bernik, M. A., Gorenstein, C., & Gentil, V. Flumazenil-precipitated withdrawal symptoms in chronic users of therapeutic doses of diazepam. Journal of Psychopharmacology, 1991, 215–219

11. Mintzer MZ, Stoller KB, Griffiths RR. A controlled study of flumazenil-precipitated withdrawal in chronic low-dose benzodiazepine users. Psychopharmacology. 1999, 200-9

12. Tamburin S, Faccini M, Casari R. et al. Low risk of seizures with slow flumazenil infusion and routine anticonvulsant prophylaxis for high-dose benzodiazepine dependence. J Psychopharmacol. 2017, 1369-1373.

13. Quaglio G, Lugoboni F, Fornasiero A. et al. Dependence on zolpidem: two case reports of detoxification with flumazenil infusion. Int Clin Psychopharmacol., 2005, 285-7

14. Quaglio G, Pattaro C, Gerra G. et al. High dose benzodiazepine dependence: description of 29 patients treated with flumazenil infusion and stabilised with clonazepam. Psychiatry Res. 2012, 457-62

15. Benini A, Gottardo R, Chiamulera C, et al. Continuous Infusion of Flumazenil in the Management of Benzodiazepines Detoxification. Front Psychiatry. 2021